心衰晚期,急性和晚期心力衰竭,如何选择正性肌力药物?

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正性肌力药物、利尿剂和血管扩张剂是失代偿性心力衰竭治疗的三类重要药物。正性肌力药物可以通过增强心脏收缩力来增加心输出量,目前应用的胃肠外正性肌力药物主要有三类:(i)β肾上腺素能受体激动剂,包括多巴胺和多巴酚丁胺,以及儿茶酚胺类药物肾上腺素和去甲肾上腺素;(ii)磷酸二酯酶III抑制剂米力农;(iii)钙增敏剂左西孟旦。用于心力衰竭的主要有多巴胺、多巴酚丁胺、米力农和左西孟旦,主要用于心输出量降低的急性或晚期心衰患者。正性肌力药物的使用应该个体化。近日,《2019专家共识:应用正性肌力药物治疗急性和晚期心力衰竭的实用方法》发布,对不同临床情况下如何选择合适的正性肌力药物提出了建议。

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常用正性肌力药物概述

表1 当前用于治疗心力衰竭的正性肌力药物

备注:PDE,磷酸二酯酶;D,多巴胺能受体;HD,高剂量;LD,低剂量;PVR,肺血管阻力;CS,心源性休克。

1. β肾上腺素能受体激动剂

β肾上腺素能受体激动剂在增加心肌收缩力的同时会增加心肌需氧量。不同的β肾上腺素能受体激动剂对β1及其他受体亲和力不同,表现出不同的药理学特性。

多巴胺是一种内源性分子,在低剂量(0.5-2.5 μg/kg/min)时扩张肾脏和内脏血管,增加肾血流;中等剂量(3-5μg/kg/min)时发挥正性肌力和变时作用;更高剂量(>5 μg/kg/min)时通过激动α1肾上腺素能受体引起血管收缩。

多巴酚丁胺主要具有正性肌力和变时作用。低剂量(10 μg/kg/min)时,具有正性肌力、变时和轻度血管收缩作用。

去甲肾上腺素通过作用于α1受体发挥血管收缩作用。

肾上腺素在低剂量(

2. 磷酸二酯酶III抑制剂

磷酸二酯酶III抑制剂可增加心肌细胞内cAMP水平,从而增加细胞内Ca2+浓度。常用药物是米力农。除了发挥正性肌力作用,该类药物还能通过影响血管平滑肌细胞而引起外周和肺血管舒张,降低阻力。

3. 钙增敏剂左西孟旦

该类药物通过增加心肌肌钙蛋白C对Ca2 +的敏感性来发挥正性肌力作用,但不增加细胞内Ca2 +浓度,因此不会影响心肌舒张和心肌氧耗/供气平衡。左西孟旦还通过激活血管平滑肌细胞中ATP敏感K +通道而引起血管舒张,而更高剂量时它也可作为PDE抑制剂。除了血流动力学作用,左西孟旦还可以保护心肌、肾脏、肝脏和神经细胞免受缺血/再灌注损伤,并具有抗炎和抗氧化作用。

左西孟旦的活性代谢产物OR-1896消除半衰期长达80h,因此停药数天后仍然可发挥作用。在严重肾功能不全患者中,消除半衰期可延长1.5倍,从而进一步延长了药物作用时间。

回顾多项荟萃分析,左西孟旦与较低的死亡率相关,在大多数研究中具有统计学意义。

4. 比较

正性肌力药物除了增加心脏收缩力,还具有血管活性,可引起血管收缩(去甲肾上腺素、肾上腺素和大剂量多巴胺)或者血管扩张(PDE抑制剂、左西孟旦和小剂量多巴酚丁胺)。临床中在选择药物时,应该考虑到这些特点。

正性肌力药物带来的不良事件风险不容忽视:

(1)多巴胺可能诱发快速性心律失常,特别是在高剂量时;

(2)除了快速性心律失常之外,多巴酚丁胺在低剂量时还可因扩张血管而引起低血压;

(3)去甲肾上腺素可通过引发心肌供氧需求不平衡和增加全身血管阻力而间接导致心律失常;

(4)肾上腺素的不良反应包括快速性心律失常、心肌缺血和全身性/肺动脉高压;

(5)米力农可能会导致快速性心律失常和低血压,肾功能受损或恶化的患者应谨慎使用;

(6)左西孟旦可能引起心律失常(房颤)和低血压,由于避免了心肌细胞钙超载,与其他正性肌力药相比,该药的致心律失常作用不太明显;如果不使用负荷剂量,左西孟旦的这两种不良反应是可以避免或者限制的。

急性心力衰竭患者,如何用药?

流行病学证据表明,低心输出量和外周灌注不足的患者占急性心衰人群的10%以下,但是这一特殊人群的预后最差,死亡率最高。对于心输出量降低导致的症状性低血压和/或终末器官灌注不足,需要使用正性肌力药物来治疗。对于这些患者,ESC指南建议将正性肌力药物作为IIb类推荐。应该强调的是,正性肌力药物的使用应限于最低剂量和最短时间。

确定真正的终末器官灌注不足的患者可能具有挑战性。需要通过临床症状、体征以及实验室检测结果进行综合判断。由于交感神经激活引起严重的外周血管收缩,即使在没有严重的低血压的情况下也可能存在外周灌注不足。

应该根据患者的病史、其他用药情况、血液动力学状态和合并症来选择合适的药物。

在不伴真正低灌注的代偿性缺血性心衰患者中,尽管缺乏头对头的比较,但有学者提出左西孟旦或多巴酚丁胺是更好的选择。

对于右心衰竭和/或肺动脉高压患者,米力农和左西孟旦是优选,因为它们对肺血管有舒张作用。

理论上,使用β受体阻滞剂的患者对左西孟旦或米力农有更好的反应。

在存在持续性低血压的情况下,除了适当的容量状态外,去甲肾上腺素是首选的升压药,可与血管扩张性正性肌力药(例如多巴酚丁胺和左西孟旦)联用,以增强心脏收缩力,同时保持足够的血压以维持组织灌注;随着心功能改善,可停用升压药物。

对于原发性肾功能衰竭患者,应考虑使用米力农和左西孟旦。

对于急性心衰的心肾综合征患者,左西孟旦可能是合适的选择,一项急性心衰小型研究显示该药具有肾脏保护作用。

对于急性心衰相关的心肝功能不全患者,左西孟旦优于多巴酚丁胺。

心源性休克患者,如何用药?

心源性休克(CS)的管理包括病因治疗、正性肌力药物和升压药物进行血流动力学支持,以及机械循环支持。

SOAP-II试验亚组分析显示,在CS患者中,去甲肾上腺素的生存获益优于多巴胺和肾上腺素,肾上腺素可能诱发难治性心衰。与其他正性肌力药和升压药相比,肾上腺素与短期和中期死亡率增加的相关性可能与更大的神经激素激活以及心肌和肾脏损伤有关。

Cochrane的系统评价显示,左西孟旦在短期生存方面可能优于多巴酚丁胺。然而,这一发现并没有转化为长期生存的重大收益,而包括在分析中的一些研究被认为是低质量的证据。

通过GREAT网络进行的倾向得分匹配分析表明,升压药(肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺)与血管扩张性正性肌力药(多巴酚丁胺、左西孟旦或PDE抑制剂)联合使用与单独使用升压药相比可提高生存率。

晚期心力衰竭患者,如何用药?

晚期心力衰竭(AdvHF)占所有心衰的1%-10%,可能需要反复使用正性肌力药。

汇总分析显示,无论使用哪种药物总体的长期生存结果是中性的,但左西孟旦可能优于其他正性肌力药物,因为其活性代谢产物OR-1896具有持久作用。

图1 心衰患者使用正性肌力药物的实用流程:(i)确定合适的患者;(ii)选择合适的药物;(iii)选择适当的停药时间

备注:SBP,收缩压;CVP,中心静脉压;ICV,下腔静脉;PCI,经皮冠状动脉介入治疗;ACS,急性冠脉综合征;HR,心率;RR,呼吸频率;PCWP,肺毛细血管楔压;CABG,冠状动脉搭桥手术;IMV,间歇性机械通气;SVV,每搏量变化;PPV,脉压变化;CI,心脏指数。

文献索引:Dimitrios Farmakis, Piergiuseppe Agostoni, Loant Bahollie, et al. A pragmatic approach to the use of inotropes for the management of acute and advanced heart failure: An expert panel consensus. International Journal of Cardiology. 2019 Sep 6.